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Objavljeno: 11. 01. 2019
Kategorije: Deutsch

Verhinderung von Krebs durch die Rekrutierung von immunologischen Zellen

Krebsgeschwüre bringen myeloische Zellen, einen wichtigen Teil des Immunsystems, dazu, sie als geschädigten Teil des Körpers wahrzunehmen. Die Tumore setzen myeloische Zellen tatsächlich ein, um ihnen beim Wachsen und Metastasieren (Ausbreiten) zu helfen.

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Wissenschaftlern des Rush University Medical Center hat eine potentielle Therapie entdeckt, die diese Rekrutierung und abnormale Funktion von myeloischen Zellen in Labormäusen stören kann. Die Ergebnisse ihrer neuesten Studie wurden in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht. (1)

Myeloische Zellen sind eine Art weiße Blutkörperchen, die Eindringlinge wie Bakterien und Krebs abtötet. “Im Krebskontext fördern myeloische Zellen das Tumorwachstum und unterdrücken die Aktivität von T-Zellen”, sagt Vineet Gupta, PhD, Professor und stellvertretender Vorsitzender für Forschung und Innovation in der Abteilung für Innere Medizin am Rush Medical College. (2)

Krebs rekrutiert schädliche myeloische Zellen, während er hilfreiche unterdrückt

Gupta’s Forschung konzentriert sich im Allgemeinen auf Integrine, eine Art von Protein, die zelluläre Rezeptoren sind und eine Reihe von biologischen Prozessen regulieren.

In dieser Studie untersuchten die Forscher das Integrin CD11b, das ich auf myeloischen Zellen darstelle und das normalerweise die Migration myeloischer Zellen und ihre Fähigkeit zur Krankheitsbekämpfung unterstützt.

Hier fanden die Forscher heraus, dass CD11b die Entwicklung myeloischer Zellen in einen Subtyp, den M1-Makrophage, fördert, der geeignet ist, das Tumorwachstum zu unterdrücken.

Allerdings unterdrücken die Tumore oft die CD11b-Aktivität, die zur Entwicklung der myeloischen Zellen zu einem anderen Zelltyp, dem M2-Makrophage, führt.

Diese Zellen wehren tatsächlich T-Zellen ab, die für die Bekämpfung von Krankheiten lebenswichtig sind, und M2s scheiden auch Wachstumsfaktoren aus und fördern die Entwicklung neuer Blutgefäße, die es Krebsermöglichen, zu wachsen und zu metastasieren.

In früheren Forschungen waren Wirkstoffe, die zur Aktivierung von T-Zellen entwickelt wurden, “extrem effektiv bei der Kontrolle des Tumorwachstums”, sagt Gupta, aber dieser Ansatz, die so genannte Immuntherapie, hat nicht zu einer universellen Behandlung von Krebs geführt. Die Jagd geht weiter.

Die Studie ergab, dass CD11b bei der Regulierung myeloischer Zellen entscheidend ist

In dieser Studie untersuchte das Team, wie sich die Modifikation der Aktivität von CD11b auf das Verhalten myeloischer Zellen bei Krebs auswirkt und ob dies als neue Strategie zur Behandlung von Krebserkrankungen genutzt werden könnte.

Mit einem kleinen Molekül – Leukadherin-1 (LA-1)-, das im Labor entdeckt wurde, das im Körper CD11b aktiviert, entwickelten die Forscher eine Therapie, die die Funktion von CD11b verstärken kann, um den krankheitsbekämpfenden M1-Typ der myeloischen Zellen zu fördern und so eine Mikroumgebung an der Tumorstelle zu schaffen, in die T-Zellen eindringen und den Krebs angreifen können.

Die Studie verwendete zwei Arten von gentechnisch veränderten Mäusen. Eine Reihe von Experimenten wurde mit ansonsten normalen Mäusen durchgeführt, denen CD11b fehlte. Transplantierte Tumore wuchsen bei diesen Mäusen viel größer als bei den Tumoren in Wildtypen (normalen) Mäusen, was darauf hindeutet, dass CD11b das Tumorwachstum hemmt.

Um den Grund für diesen Unterschied weiter zu erforschen, stellte das Team fest, dass CD11b eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Polarisation von myeloischen Zellen in M1- oder M2-Makrophagen spielt. In Abwesenheit von CD11b waren die meisten Myeloidenzellen in Tumoren der M2-Subtyp, der dem Tumor hilft zu wachsen und sich zu verbreiten.

Die Steigerung der CD11b-Aktivität trug dazu bei, das Tumorwachstum zu reduzieren

In einem anderen Experiment nutzte das Team LA-1, um die CD11b-Aktivität über das normale Niveau bei normalen Mäusen hinaus zu steigern, und entdeckte, dass diese Zunahme eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums bei behandelten Tieren verursachte.

Um sicher zu sein, dass ihr pharmakologischer Eingriff direkt auf die Auswirkungen von LA-1 auf CD11b zurückzuführen war, schufen sie dann eine Maus mit einer “Punktmutation” (einer genetischen Mutation an einem einzelnen Rest der CD11b-Proteinsequenz) und schufen eine Situation, in der CD11b bei den gentechnisch veränderten Tieren ständig aktiv war (was normalerweise nicht der Fall ist).

“Der Anstieg der CD11b-Aktivität in der Maus mit der “Punktmutation” imitiert diejenige, die bei normalen Mäusen mit Verabreichung von LA-1 auf CD11b übertragen wurde”, sagt Gupta. “Die Ergebnisse waren die gleichen”, sagt Gupta. In beiden Fällen schrumpften die Tumore dramatisch, was auf die Aktivierung von CD11b als neuartiges Ziel für die Krebsimmuntherapie hindeutet.

In dieser Studie zeigte LA-1 viel versprechende Ergebnisse, obwohl es laut Gupta Jahre dauern wird, bis eine Behandlung mit diesem Molekül für die Patienten verfügbar wird. Die Ergebnisse sind sehr ermutigend und werden das Team weiterhin motivieren, diesen neuartigen Ansatz zur Entwicklung von Behandlungen für Patienten zu verfolgen.